Morbus Hodgkin

Aus Familienwortschatz

Morbus Hodgkin (Lymphogranulomatose) bezeichnet ein malignes Lymphom

  • benannt nach Thomas Hodgkin, erstmals beschrieben 1832


== Epidemiologie == (Krankheitsentstehung, -verlauf, -modifikation)

  • jährlich Neuerkrankungen (Inzidenz) 2 bis 4 Personen pro 100.000
  • Verhältnis von Männern zu Frauen etwa 3:2
  • zwei Krankheitsgipfel im dritten und siebten Lebensjahrzehnt
  • Krankheitsgipfel in Entwicklungsländer: frühes Kindesalter
  • leicht rückläufige Neuerkrankungsrate in industrialisierten Ländern (Europa, Nordamerika)

Ursache

  • Ätiologie (Ursache) ist noch nicht ganz geklärt, jedoch viele mögliche Auslöser diskutiert
  • vermutet wird onkogenes (krebsauslösendes) EBV (Epstein-Barr-Virus), das Pfeiffer-Drüsenfieber (infektiöse Mononukleose) auslöst
  • Nachweis von EBV in Lymphomzellen bei ca. 50% der Erkrankten in industrialisierten Ländern (in Entwicklungsländern ca. 90%)
  • nahezu jeder infiziert sich mit EBV (Durchseuchungsrate im 30. Lebensjahr ca. 95%)
  • bedeutende Rolle: Störungen des Immunsystems durch Immunsuppression (zum Beispiel nach Transplantationen von Organen, Knochenmark oder Blutstammzellen)

Pathologie

(Systematische Einordnung und Beschreibung)

  • kennzeichnend für histologische (feingewebliche) Diagnose: einkernige Hodgkin-Zellen und mehrkernige Sternberg-Reed-Riesenzellen (auch Hodgkin-Reed-Sternberg- [HRS-] Zellen)
  • abstammend von B- Lymphozyten (weißen Blutzellen) aus den Keimzentren der LK
  • maligne (bösartige) Zellen die sich monoklonal (von einer Zelle abstammend) vermehren
  • HRS-Zellen etwa nur 1% des Lymphoms, Rest durch reaktive Zellteilung von CD-4 positiven Lymphozyten, Monozyten, eosinophilen Granulozyten und Fibroblasten; dadurch „buntes“ zytologisches Bild
  • WHO: vier histologische Typen des klassischen Hodgkin-Lymphoms und ein lymphozyten­prädominantes Lymphom
    • nodulär-sklerosierede Form (60-80% der Fälle): typisch sind knotige Infiltrate und Kollagennarben; Lakunärzellen (großer, gelappter Kern) sind Unterart der HRS-Zellen; häufig junge weibliche Patienten betroffen mit mediastinalem und supraklavikulärem Befall
    • gemischtzellige Form (15% der Fälle): häufigste Form bei > 50- jährigen Patienten (mehr Männer als Frauen betroffen); zervikales, aber auch abdominelles Vorkommen; Histologie: buntes Bild mit vielen HRS- Zellen
    • lymphozytenreiche Form (3-4% der Fälle): meist zervikaler oder axillärer LK- Befall; gehäuft bei männlichen Patienten um das 30. Lebensjahr; Histologie: B- Lymphozyten dominieren
    • lymphozytenarme Form (1-2% der Fälle): typisch für Patienten im hohen Alter; manifestiert oft im Abdomen; Histologie: wenig Lymphozyten & atypische HRS- Zellen mit Mitosen (geteilten Zellen)kaum Unterschied der Prognosen aufgrund der Therapiemöglichkeiten
    • lymphozytenprädominantes Hodgkin-Lymphom (Abkürzung: LPHD; früher noduläres Paragranulom)
      • CD30 und CD15- negativ, positiv für B-Zell-Marker CD20
      • eigentliche Tumorzellen: lymphozytisch und/oder histiozytische Zellen (L&H-Zellen); es kann große Ähnlichkeit zu Zellen des klassischen Hodgkin-Lymphoms aufgewiesen werden
      • Besonderheit: Popcorn-Zellen, Variation der HRS-Zellen
      • nur geringe Tendenz zu Streuung; in lokalisierten Stadien reicht oft nur Bestrahlung,ohne zusätzliche Chemotherapie, aus

Klinisches Bild

  • beginnt meist mit schmerzlosen, zu Paketen verbundenen Lymphknotenschwellungen
  • bei 80-90% der Patienten sind diese zum Zeitpunkt der Diagnose vorhanden
  • treten vor allem am Hals (zervikal), unter der Achsel (axillär) oder in der Leistenregion (inguinal) auf, jedoch auch im Mediastinum (mediastinal) und im Bauchraum (abdominal)
  • begleitend kommen noch unspezifische Allgemeinsymptome hinzu, sogenante B-Symptomatik (Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsabnahme von mehr als 10% binnen sechs Monaten)
  • Leistungsminderung und Juckreiz kann ebenfalls bestehen, selten Schmerzen der geschwollenen LK nach Alkoholgenuss
  • in manchen Fällen Hepatomegalie und/oder Splenomegalie
  • in fortgeschrittenen Stadien mit Organbefall kann es kommen zu: Störungen des Nervensystems, des Hormonhaushaltes, des Urogenitaltraktes sowie zu Beschwerden bei Skelett- und Lungenbefall
  • Abschwächung des Immunsystems und dadurch folgende gehäufte Infektionen (TBC, Pilz- und Virusinfektionen) sind möglich
  • in Erscheinung treten können paraneoplastische Syndrome; darunter versteht man Erkrankungen oder Symptomkomplexe, welche zumeist durch Autoimmunmechanismen verursacht werden, die wiederum auf einen bisweilen noch nicht diagnostizierten M. Hodgkin zurückzuführen sind
  • mögliche paraneoplastische Syndrome: Hauterkrankungen (erworbene Ichthyosis und Pemphigus) oder Erkrankungen des Nervensystems (autonome, motorische und sensorische Neuropathien, Encephalitis, oder das so genannte Ophelia-Syndrom [Hippocampus-Sklerose und Demenz]); auch Autoimmunerkrakungen der Augen (wie Skleritis: Entzündung der Lederhaut) im Zusammenhang
  • paraneoplastische Syndrome treten oft vor der Diagnostik oder dem klinischen Rezidiv auf

Diagnostik

  • Verdachtsdiagnose: klinisches Bild (Anamnese und Untersuchung), Laborwerte (Entzündungszeichen, CRP & BSG, erhöht), absolute Lymphopenie (Mangel bestimmter weißer Blutkörperchen) bis < 1000/µl, in 1/3 der Fälle Eosinophilie, evtl. Anämie, Thrombopenie sowie LDH-Erhöhung, relativ unspezifisch erniedrigter Eisenwert und erhöhtes Ferritin
  • gesicherte Diagnose: histologische Untersuchung von Biopsien oder vollständig entnommenen verdächtigen LK

Staging:

  • Ziel der klinischen Stadienbestimmung (klinisches Staging): alle Manifestationen (Erscheinungen) erfassen und Ausbreitung bestimmen
  • anhand der Befunde von: Anamnese, Untersuchung, Laborwerten, Biopsien des Knochenmarks mit histologischer Beurteilung sowie bildgebender Verfahren (Röntgen- Thx. in 2 Ebenen, CT- Thx., Sono und CT- Abd.) und bei V.a. Knochenmarksbefall eine Knochenmarkszintigrafie; bei bestimmten Patientengruppen anstelle von CT auch MRT; zunehmend zu CT und MRT auch PET (Positronenen-Emissions-Tomographie), wenn kein ausreichender Aufschluss über einen Rückgang der Erkrankung
  • Ziel der PET- Untersuchung: Therapie besser nach Erkrankungsaktivität steuern
  • heute verlassen und keiner Durchführung mehr wert das pathologische Staging mit Laparotomie (offene Bauch-OP) mit Splenektomie (Milzentfernung)

Stadieneinteilung

  • nach Basis der Befunde des klinischen Stagings, unabhängig von histiologischen Typ
  • anhand Ann-Arbor-Klassifikation mit Modifikation durch Cotswolds-Konferenz 1989 in vier Stadien
  • Stadium I Befall einer einzigen Lymphknotenregion (IN) oder eines einzigen lokalisiertenextranodalen Herdes (IE)
  • Stadium II Befall von zwei oder mehr LK-Regionen auf einer Seite des Zwerchfells (IIN) oder lokalisierte extranodale Herde und Befall einer oder mehrerer LK-Regionen auf einer Seite des Zwerchfells (IIE)
  • Stadium III Befall von zwei oder mehr LK-Regionen auf beiden Seiten des Zwerchfells (IIIN) oder lokalisierte extranodale Herde auf beiden Seiten des Zwerchfells (IIIE)
  • Stadium IV Verbreiteter (disseminierter) Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne Befall von Lymphknoten

Zusätze:

A - ohne B-Symptome

B - mit B-Symptomen

E - extranodaler Befall (außerhalb von Lymphknoten)

S - Milzbefall (Spleen)

X - größere Tumor-Masse (Bulk oder bulky disease: Tumor > 10 cm maximaler Durchmesser bei Erwachsenen)

  • Kinder & Jugendliche: ein Befall des Knochens mit Zerstörung der Substanz (Compacta) oder ein Befall des Knochenmarks gilt als Stadium IV
  • unabhängig von Größe oder Anzahl der befallenen Lymphknotenstationen

Therapie

  • basiert auf Chemotherapie und gegebenenfalls Bestrahlung
  • Therapie wird an das Stadium der Krankheit angepasst
  • anhand der Stadien nach Ann-Arbor und vorhandener Risikofaktoren Einteilung in drei Gruppen

Therapiestudien Deutsche Hodgkin Studiengruppe (DHSG)' erforscht seit 1978 Therapiemöglichkeiten

  • seitdem nahmen über 14.000 Patienten an Therapiestudien in 400 Zentren teil
  • 2006: 5. Studiengeneration; HD13 (limitierte Stadien), HD14 (intermediäre Stadien) und HD 15 (fortgeschrittene Stadien)
  • durch Studien: Prognoseverbesserung; Ziel der aktuellen Studien: Verminderung der Nebenwirkungen
  • DHSG veröffentlicht Empfehlungen zur Therapie der verschiedenen Stadien

Übersicht über die stadienorientierte Initialtherapie des Morbus Hodgkin bei Erwachsenen (Empfehlungen der DHSG)

Gruppe Stadium / Risikofaktoren Standardtherapie
Limitierte Stadien limited disease Stadien I und II ohne Risikofaktoren Chemotherapie: 2x ABVD Radiotherapie: 30 Gy involved field
Intermediäre Stadien intermediate disease Stadien I und II mit Risikofaktoren Chemotherapie: 4x ABVD Radiotherapie: 30 Gy involved field
Fortgeschrittene Stadien advanced disease Stadien IIB mit Bulk- Tumor, III und IV Chemotherapie: 8x BEACOPP eskaliert Radiotherapie: 30 Gy involved field von Resttumor oder Bulk- Regionen

Als Risikofaktoren gelten:

  • großer Mediastinaltumor (mehr als ein Drittel des Thoraxdurchmessers)
  • Tumorwachstum außerhalb von Lymphknoten
  • hohe Blutsenkungsgeschwindigkeit
  • Befall von mehr als drei Lymphknotenarealen

Bei Kindern und Jugendlichen wird in Deutschland die Diagnostik, Behandlung und Nachsorge durch die multizentrischen Therapieoptimierungsstudie HD-2003 der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) und der DeutschenArbeitsgemeinschaft für Leukämieforschung und -Behandlung bei Kindern (DAL) durchgeführt.

Chemotherapie

  • Die Chemotherapie wird als Poly- oder Kombinatios- Chemotherapie durchgeführt
  • Eine solche soll nach Hudson und Donaldson folgende Eigenschaften aufweisen:
  1. Jedes einzelne Zytostatikum sollte eine Anti- Tumor- Aktivität (antineoplastische) Wirkung haben.
  2. Die eingesetzten Zystostatika sollten sich hinsichtlich ihres Wirkungsmechanismus unterscheiden, um verschiedene Angriffspunkte gegenüber dem Tumor zu besitzen und eine Resistenzentwicklung zu verzögern.
  3. Die Toxizitäten der einzelnen Zytostatika sollten sich idealerweise nicht überlappen. Mindestens sollten die Toxizitäten der Zytostatika so sein, dass jedes einzelne Zytostatikum in seiner voller Einzeldosis angewendet werden kann.
  • danach werden verschiedene Zytostatika kombiniert
  • verabreicht werden festgelegte Dosierungen und Zyklen nach internationalen Therapieprotokollen
  • vom Fortschritt der Erkrankung abhängig werden verschiedene Protokolle und Anzahl von Zykluswiederholungen eingesetzt
  • Schemata der Wahl sind ABVD und BEACOPP
  • gemäß der Therapieempfehlungen nach DHSG:
  • a, ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbacin)
    • limitierten Stadien (2 Zyklen)
    • intermediären Stadien (4 Zyklen)
  • b, BEACOPP (Bleomycin, Etoposid, Doxorubicin, Cyklophosphamid, Procarbacin, Prednisolon)
    • fortgeschritten Stadien (8 Zyklen in erhöhter „eskalierter“ Dosis)
  • BEACOPP geringere Rezidivwahrscheinlichkeit, jedoch Spätfolgen gegenüber ABVD etwas vermehrt
  • in den USA ist ABVD die Standardtherapie für alle Stadien, BEACOPP als Alternative

Weitere gängige Therapieprotokolle:

  • CEP- Protokoll: CCNU (d1), Etoposid (d1-d5), Prednimustin (d1-d5)
  • CEVD- Protokoll: CCNU (d1), Etoposid (d1-d5 & d22-d26), Vindesin (d1 & d22), Dexamethason (d1-d8 & d9-d26)
  • Dexa- Beam- Protokoll: Dexamethason (d1-d10), Carmustin (d2), Etoposid (d4-d7), Cytarabin alle 12 h (d4-d7), Melphalan (d3)
  • MOPP- Protokoll: Mustargen (d1 & d8) [oder Cyclophosphamid], Vincristin (d1 & d8), Procarbacin (d1-d14), Prednison (d1-d14)
  • Hybridschema COPP/ABVD: Cyclophosphamid (d1-d8), Vincristin (d1 & d8), Procarbacin (d1-d14), Prednison (d1-d14), Doxorubicin (d29 & d 43), Bleomycin (d29 & d43), Vinblastin (d29 & d43), Dacarbacin (d29 & d43)

Strahlentherapie(Radiotherapie)

  • Bestrahlung erfolgt in der involved-field- Technik; Bestrahlung jedes klinisch manifesten Befalls unter Aussparung der angrenzenden Region bei Stadien I & II
  • empfohlene Gesamtdosis liegt bei 30 Gray (Gy), aufgeteilt in Einzeldosen von etwa 2 Gy pro Bestrahlungstag
  • weiter kommt nach der Chemotherapie die konsolidierende Bestrahlung von ausgesuchten Tumorlokalisationen (Bulk- Regionen oder Resttumoren)
  • Zusammenhang zwischen Strahlentherapie des M. Hodgkin und der Entstehung von Sekundärmalignomen (Zweitkrebserkrankung)
  • Häufigkeit/Wahrscheinlichkeit von Zweitmalignomen hängt von verwendeten Dosis und Bestrahlungsfeld und dessen Größe ab
  • Ziel von Therapieweiterentwicklung: Bestrahlung auf das unumgängliche Maß zu reduzieren
  • Absenkung der Dosis auf unter 20 Gy im gesamten ist nicht sinnvoll, da Wirkung eingeschränkt wird
  • Ansatz ist die Reduktion der Bestrahlungsfelder
  • Verminderung der Notwendigkeit einer Bestrahlung durch neue Therapien und einer Intensivierung
  • durch PET wird die Bestrahlungsnotwendigkeit festgestellt und somit die therapeutische Effektivität nicht vermindert

Therapieerfolgskontrolle(Restaging, Zwischenstaging)

  • in regelmäßig vorbestimmten Zeitintervallen erneute Diagnostik
  • zusamenfassend werden diese Untersuchungen als Restaging (Wiedereinstufen) bezeichnet
  • gleiche Untersuchungsverfahren wie bei Diagnosestellung
  • diese Ergebnisse werden mit den Ergebnissen bei Ersteinstufung verglichen, damit wird das Ansprechen auf die Therapie festgestellt
  • je nach Protokoll bzw. Optimierungsstudie wird das Zwischenstaging nach 2, 4 oder 6 Chemotherapiezyklen sowie vor und nach Strahlentherapie vorgesehen

Nachsorge

  • meist alle drei Monate in ersten beiden Jahren, alle sechs Monate ab dem dritten Jahr und jährlich ab dem fünften
  • bestehend im Wesentlichen aus Sonographie des zuvor befallenen Bereichs sowie einer Blutuntersuchung sowie Röntgen Thx und ein CT

Rezidivtherapie

  • Rezidiv nach mehr als 12 Monaten in vollständiger Remission (Zurückgehen) erneute Chemotherapie mit guter Chance zur Langzeitremission
  • Rezidiv früher als 12 Monaten oder unvollständige Remission (primäres Therapieversagen) intensivierte Polychemotherapie (Salvage- Therapie)
  • alternativ: myeloablative (knochenmarkselimierende) HD- Chemotherapie mit folgender Knochenmark- oder Stammzelltransplantation; primär autolog (durch Eigenspende während kompletter Remission)
  • zur autologen Stammzelltransplantation ist die allogene (durch Fremdspender) Transplantation eine alternative
  • derzeit werden allogene Transplantationen mit dosis- und intensitätsreduzierter Konditionierungsbehandlung durch Chemotherapie oder Strahlentherapie untersucht
  • erprobt werden auch Immuntoxine gegen das CD30- Antigen der Lymphomzellen

Prognose

  • während der letzten Jahrzehnte wurde die Überlebensrate deutlich gesteigert
  • auch für fortgeschrittene Stadien ist die Prognose gestiegen, dank der angepassten Therapie
  • die Auswertung der dritten Studiengeneration ergab eine Fünf- Jahres- Überlebensrate von über 90%; auch mittlere und fortgeschrittene Stadien, gestützt durch die vierte Studiengeneration
  • bei einem Rezidiv hängt sie vom Zeitraum zwischen Abschluss der ersten Behandlung und Wiederauftreten ab
  • Rückfall binnen 3 bis 12 Monate nach Ende der Erstbehandlung ist Prognose mit anschließender Therapie schlechter als bei einem *Rückfall, der mehr als 12 Monate nach Ende der Erstbehandlung auftritt
  • auch die Ausmaße und Begleiterscheinungen des Rückfalls sind von prognostischer Bedeutung
  • ungünstig ist ein Rückfall mit Ausdehnung entsprechend Stadium III oder IV

Patienten, die

  1. während oder nach der erstmaligen Behandlung ihres Hodgkin- Lymphoms nicht in Vollremission (komplettes Verschwinden der Krankheit) kommen oder
  2. unter laufender Therapie einen Progress (Fortschreiten) der Krankheit erfahren oder
  3. binnen 3 Monaten nach Beendigung der Erstbehandlung einen Rückfall erleiden,

haben ebenfalls eine schlechte Prognose. Nach den Daten der DHSG beträgt die 5-Jahre rezidivfreie Überlebensrate bei diesen Patienten 17%. Sofern eine Hochdosis- Chemotherapie durchgeführt wird, steigt die 5-Jahre rezidivfreie Überlebensrate auf 42%. Allerdings erhalten nur 33% der Patienten mit den vorgenannten Kriterien eine Hochdosis- Chemotherapie, da bei den verbleibenden 67% das Hodgkin- Lymphom rapide fortschreitet oder die Hochdosis- Chemotherapie mit einem extrem hohen Nebenwirkungsrisiko verbunden ist. Auch sind Patienten oftmals für eine geplante Hochdosis- Chemotherapie in einem nicht ausreichenden Allgemeinzustand.

Die gute Prognose nach der Initialtherapie wird durch die Nebenwirkungen der Radio/Chemotherapie etwas getrübt: Schädigung des Herzmuskels und der Lunge, Schilddrüsenfunktionsstörungen sowie Störungen der Fruchtbarkeit werden unter anderem beobachtet. Die wichtigste Spätkomplikation ist jedoch die sekundäre Entwicklung anderer Krebsformen, insbesondere eines Mammakarzinoms, Schilddrüsenkarzinoms oder einer AML. Die Erkrankungsrate an solchen Zweitneoplasien liegt etwa bei 15-20% in 20 Jahren.

Weblinks