Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)

Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)

• Sammelbegriff; darunter fallen alle malignen Lymphome, die nicht die Diagnosekriterien des Morbus Hodgkin haben; im wesentlichen aus historischen Gründen
• Erkrankungen unter diesem Oberbegriff sind sehr heterogen (verschiedenartig)
• gilt für genetischen Veränderungen, immunologischen Charakteristika aber auch die klinischen Erscheinungsformen
• Behandlung sehr unterschiedlich
• Unterteilung in B- Lymphome (ca. 80%) und T-Lymphome (ca. 20%), ausgehend von B- lymphatischen oder T- lymphatischen Zellen

Ursachen

• ungehemmte Teilung von Lymphozyten und Reifungsstopp bei Ausbleiben der Apoptose (programmierter Zelltod) der überzähligen Zellen daraus folgt, Masse und Zahl der entsprechenden Lymphozyten nimmt zu und verdrängt andere Zellen
• Pathogenese (Krankheitsentstehung und -entwicklung) ist nicht vollständig verstanden
• als angeborener Gendefek tritt das NHL bei Wiskott-Aldrich-Syndrom (erbl. Erkrankung mit Gerinnungsstörung & Immundefekt) auf
• beim Großteil der Fälle sind erworbene genetische Veränderungen entscheidend, diese können nicht vererbt werden
• Risikofaktoren, die genetische Präposition ergänzen: Strahlenexposition, Immunsuppression durch Zytostatika, Autoimmunerkrakungen oder Infektion mit HIV
• auch Viren und Bakterien begünstigen die Entstehung eines NHL

Genetische Veränderungen

• Chromosomentranslokationen:
  • t(8;14)(q24;q32) – typischerweise bei Burkitt-Lymphom, diffus-großzelligem B-NHL, selten Multiples Myelom (Plasmozytom)
  • t(11;14)(q13;q32) – typisch für das Mantelzelllymphom, gelegentlich Multiples Myelom oder CLL
  • t(14;18)(q32;q21) – typisch für das follikuläre NHL
• Durch diese Translokationen geraten bestimmte Onkogene außer Kontrolle, was sicher einen entscheidenden Schritt bei der malignen Transformation der betroffenen Zelle darstellt.

Onkogene Viren und Bakterien

• Viren:
  • Eppstein-Barr-Virus (EBV): (endemisches) Burkitt-Lymphom, aggressives T-Zelllymphom, lymphomatoide Granulomatose
  • Humanes T-Zell-lymphotropes Virus Typ I (HTLV-I): adultes (endemisches) T-Zell-Lymphom/Leukämie
  • Humanes Herpesvirus Typ 8 (HHV-8): Lymphom seröser Körperhöhlen (primary effusion lymphoma)
• Bakterien:
  • Helicobacter pylori (HP): Eine langjährige Infektion mit HP kann zur Entstehung eines niedrig malignen NHL der Lymphknoten des Magens führen.

Insgesamt handelt es sich dabei jedoch um einen relativ kleinen Anteil aller NHL, bei dem Viren oder Bakterien eine gesicherte Rolle spielen.

Umweltfaktoren Pestizide können ein möglicher Auslöser sein, dazu gibt es eine Studie in Schweden

Epidemiologie

(Krankheitsentstehung, -verlauf, -modifikation)

• Inzidenz (Neuerkrankungen): etwa 5-10 auf 100.000 Einwohner pro Jahr, Tendenz steigend
• Männer sind 1,5 mal öfter betroffen als Frauen
• Erkrankung in den ersten beiden Lebensjahrzehnten, hauptsächlich lymphoblastische NHL, und des Alters
• AIDS- Patienten haben eine bis zu 1.000 fach erhöhte Inzidenz

Symptome

• indolente (nicht schmerzhafte) Lymphknotenvergrößerungen (Lymphadenopathie)
• Leistungsminderung, Müdigkeit
• eventuell B- Symptomatik
• Infektneigung und Infektanfälligkeit
• Veränderungen der Blutwerte:
  • Anämie
  • Leukopenie oder auch Leukozytose (durch Lymphomzellen im Blut)
  • Thrombopenie
  • Entzündungszeichen (BSG erhöht, alpha 2-Globuline und Fibrinogen erhöht)
  • Eisen erniedrigte, Ferritin erhöht
• bei B-Zell-Lymphomen (Plasmozytom, Morbus Waldenström) unter Umständen:
  • monoklonale Gammopathie
  • häufig Antikörpermangelsyndrom
  • charakteristische Veränderungen von bestimmten Serumparametern: LDH erhöht (bei schnell wachsenden NHL oder großer NHL- Tumormasse) oder bei begleitender hymolytischer Anämie
  • beta 2-Mikroglobulin erhöht (Tumormarker für Lymphomerkrankungen)

Diagnose

• Diagnose anhand eines betroffenen Lymphknotens mittels Biopsie und Histologie, klassisch ist die Immunhistochemie
• derzeit gültig: WHO- Klassifikation
• weitere Untersuchungen zur Stadienbestimmung:
  • Röntgen Thorax
  • Sonographie des Abdomens
  • CT (Hals, Thorax, Abdomen)
  • Knochenmarkpunktion für Histologie und Ausschluss eines Knochenmarksbefall
• Klassifizierung und Stadieneinteilung sind für eine gezielte Therapie essentiell

Stadieneinteilung

• nach Ann Arbor, 1971 in Michigan entwickelt
• Stadium I Befall einer einzigen Lymphknotenregion
• Stadium II Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen
• Stadium III Befall auf beiden Seiten des Zwerchfells
• Stadium IV Befall von nicht primär lymphatischen Organen (zum Beispiel Leber, Knochenmark)

• Zusätze:
  • A Keine Allgemeinsymptome (B-Symptomatik)
  • B mit Allgemeinsymptome
  • S mit Milzbefall (Milz wird wie ein Lymphknoten behandelt)
  • E Befall außerhalb von Lymphknoten und Milz (extralymphatisch)

NHL- Einteilung

• niedrigmaligne Lymphome (ca 50%)
• hochmaligne Lymphome (ca 50%)

Faustregel:

• Hochmaligne NHL gut zu heilen; unbehandelt schlechte Prognose
• Niedrigmaligne NHL schlecht zu heilen; unbehandelt günstige Prognose

Hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome

• führen unbehandelt binnen weniger Monaten zum Tod
• durch neue Therapiekonzepte bei > 50% komplette Remission und bei 40 – 50% vollständige Heilung, dies ist jedoch Stadienabhängig
• 75 - 80% stammen vom B-Zell-Subtyp ab, ca. 15% vom T-Zell-Subtyp

B-Zell-Subtyp

• zentroblastisches Lymphom
• B- immunoblastisches Lymphom
• Burkitt Lymphom
• B- lymphoplastisches Lymphom
• großzellig-anaplastisches B-Zell-Lymphom (Ki-1-Lymphom)

T-Zell-Subtyp

• alle systemischen T- Zell Lymphome

• ca. 33% Stadium I oder II
• etwa 45% sind extranodal bzw. extralymphatisch
• bei 22% findet man Knochenmarksinfiltrationen
• Befall des Gastrointestinaltraktes bei etwa 16%
• weitere Organmanifestationen wie ZNS und Skelett findet man bei Burkitt-Lymphom, lymphoblastischen NHL

Rezidivhäufigkeit/Prognose:

• in den ersten Jahren etwa bei 20 – 30%
• bei Burkitt-Lymphomen und lymphoblastischen Lymphomen aufgrund aggressiven Verhaltens eine ungünstigere Prognose
• T-Zell-Subtyp, geringere Remissionswahrscheinlichkeit und erhöhtes Rezidivrisiko gegenüber B-Zell-Reihe
• B-Zell-Reihe: zentroblastisches NHL die beste, während B-immunoblastisches Lymphom signifikant (besonders) schlechtere Prognose
• Faktoren für Prognose: Alter der Patienten, LDH, Anzahl der extranodalen Manifestationen
• Einteilug der Prognose nach IPI: Alter, LDH, Anzahl und Stadium
• die Erstdiagnose bedeutet immer eine Heilungschance; bei älteren Patienten mit Begleiterkrankungen muss manchmal das kurative Konzept *zugunsten eines palliativen Vorgehens aufgegeben werden

Therapie

• Heilungsraten von 80 – 90% bei hochmalignen NHL in den Stadien I/IE
• durch kombinierte Chemo/Radiatio kann man die Staging-Laparotomie (mitsamt Komplikationen & Risiken) umgehen und gleich gute Ergebnisse erzielen
• üblich 6 Zyklen Polychemotherapie (R-CHOP) mit anschließender Bulk-Bestrahlung
• erstmals 1976 publiziert CHOP-Protokoll, erzielte Vollremission bei fortgeschrittenen Stadien II-IV (Heilungsquote liegt nur bei etwa 40%)

Schema I:

CHOP-Protokoll Cyclophosphamid (d1) Adriamycin (d1) Vincristin (d1)

Prednisolon (d1-d5)

Schema II:

IMVP-16-Protokoll Ifosfamid (d1–d5) Methotrexat (d3–d10)

Etoposid [VP-16] (d1-d3)

Schema III: DHAP- Protokoll Dexamethason Cytarabin (d5)

Cisplatin(d1-d4)

• R- CHOP gilt als der „Goldstandard“ in Deutschland zur Therapie der hochmalignen NHL
• es werden monoklonale Antikörper zusätzliche zur Chemotherapie eingesetzt; bei B-NHL der Anti-CD20-Antikörper „Rituximab“ oder in Form einer Radioimmuntherapie „Ibritumomab-Tixuxetan“ (Studie); so zum Beispiel das Protokoll R-CHOP
• Studie CHOEP-Protokoll; CHOP & Etoposid (d1-d3)
• Studie Risikopatienten; dosisintensivierte Therapie (Intervallverkürzung & Gabe von Wachstumsfaktoren)
• Rolle der konsolidierenden Strahlentherapie bei den Stadien II – IV noch nicht geklärt
• außerhalb Europa Zurückhaltung mit Nachbestrahlung
• in Deutschland gehört die Nachbestrahlung zur Gesamttherapie der extranodalen Lymphomen (Gesamtdosis 40 Gray, 10 Gy Aufsättigung der Tumormanifestation)
• prophylaktische Schädelbestrahlung nur bei Bulk des lymphoblastischen Lymphoms
• bei Rezidivpatienten R- DHAP & autologer Transplantation oder R- DexaBEAM

R- DHAP

Rituximab Hochdosis ARAC

Dexamethason

R- DexaBEAM

Rituximab Dexamethason BCNU Etoposid ARAC

Melphalan

• bei dem sehr aggressiven Burkitt-Lymphom und dem lymphoblastischen Lymphomen wird auch schon im Stadium I innerhalb von Studien die Polychemotherapie eingesetzt (B-ALL Protokoll)
• bei T-lymphoblastischen NHL findet man häufig einen ausgedehnten Mediastinaltumor sowie Knochenmarkinfiltrationen
• im Verlauf kann es zur Ausschwemmung von Lymphoblasten ins periphere Blut kommen, dass das Bild einer ALL entsteht
• klinisches Bild eines Burkitt-Lymphoms ist gekennzeichnet durch aggressive Proliferation (Wucherung) des Tumors mit diffusem, auch die Weichteile sowie die Organe infiltrierendem Wachstum
• durch HIV-Infektion steigt das Erkrankungsrisiko an einem aggressivem Lymphom und dies führt nicht selten erst zur Diagnose
• bei 50 – 70% der Patienten mit Burkitt-Lymphom oder T-lymphoblastischen Lymphom wird eine Vollremission erzielt
• die Prognose ist bei einem Rezidiv weitgehend infaust (aussichtslos)

Niedrigmaligne Non-Hodgkin-Lymphome

• überwiegend der B-Zell-Reihe zuzuordnen
• histologisch niedrigmaligne; klinisch jedoch aggressiv
• innerhalb dieser Gruppe vier Subtypen
  • lymphozytisches Lymphom (einschl. der CLL)
  • lymphoplasmozytoides Immunozytom
  • zentroblastisch-zentrozytisches Lymphomzellen (follikuläres Lymphom)
  • zentrozytisches Lymphom (Mantelzelllymphom)
• medianes (mittleres) Erkrankungsalter liegt bei 65 Jahren und pro 100.000 Einwohner erkranken 10-15%
• Entstehung ist nicht endgültig geklärt
• jedoch wurden bei vielen Patienten chromosomale Veränderungen gefunden, die möglicherweise Ansatzpunkte für die Gentherapie sein könnten
• solche Veränderungen können mit der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nachgewiesen werden, dadurch kann man wenige Lymphomzellen im Blut oder Knochenmark erkennen
• die wesentlichen Ziele der Diagnostik:

• • histologische Sicherung
  • exakte Stadieneinteilung

• damit die frühen Stadien kurativ bestrahlt werden können
• durch die Histologie werden die niedrigmalignen von den hochmalignen NHL abgegrenzt
• auch von unspezifischen Lymphknotenentzündungen oder dem Hodgkin Lymphom

Therapie

• bei Stadium I & II ist die Bestrahlung das Mittel der Wahl und meist kurativ, die zusätzliche Chemotherapie jedoch umstritten
• das Behandlungskonzept in den Stadien III &IV ist meist palliativ und verfolgt das Ziel der Lebensverlängerung und die Kontrolle der Symptome
• bei jüngeren Patienten kommt es durch eine Hochdosis (HD)- Therapie und autologer/allogener Stammzelltransplantation auch in fortgeschrittenen Fällen zu längerer Remission

Follikuläres Lymphom(Zentroblastisch-zentroytisches Lymphom)

• die häufigste Untergruppe der niedrigmalignen Lymphome
• mittleres Erkrankungsalter: 55 – 60 Jahren
• Prognose der rein diffusen Wachstumsformen sind schlecht
• bei 70 – 75% der Patienten besteht die Translokation t(14;18)
• relativ günstiger Verlauf, mittlere Überlebungszeit im Stadium III und IV im Bereich von 5 bis 8 Jahren
• bei 40% der Patienten kommt es im weiteren Verlauf zu einer Transformation in die hochmaligne Form
• nur 15 – 20% der zentroblastisch-zentrozytischen Lymphome werden im Stadium I oder II diagnostiziert
• eine Therapie in den fortgeschrittenen Stadien sollte erst bei Auftreten von Symptomen (z. B.: B-Symptomatik, Druck von LK, Schmerzen, Ileus) begonnen werden
• empfohlen werden Protokolle wie R- MCP oder R- CHOP

Mantelzelllymphom(Zentrozytisches Lymphom)

• klassisch ist die Expansion der Tumorzelle aus der Mantelzone des Lymphknotens
• rasch progredienter (fortschreitender) Verlauf und relative Chemotherapie-Resistenz
• mediane Überlebenszeit in den Stadien III & IV etwa drei Jahre
• Stadium I &II werden wie die Zentroblastisch-zentrozytischen Lymphome behandelt und es besteht ein kurativer Anspruch
• wegen des raschen Wachstums ist in den Stadien III & IV sofort eine Chemotherapie (MCP oder CHOP) induziert
• bei jüngeren Patienten sogar HD- Chemotherapie
• die Erhaltungstherapie ist nicht etabliert

Lymphoplasmozytoides Immunozytom

• früher von der CLL durch plasmozytoide Differenzierung mit dem Nachweis von intrazellulären Immunglobulinen abgegrenzt

heute zählt es überwiegend zu der CLL

• entspricht weitgehend dem Morbus Waldenström, in der Mehrzahl der Fälle besteht eine Paraproteinproduktion vom Typ IgM
• Therapie wegen des langsamen klinischen Verlaufs erst beim Auftreten von Symptomen sinnvoll
• Mittel der Wahl sind die Protokolle, die auch bei der CLL eingesetzt werden

CLL(Lymphozytisches Lymphom)

• häufigste Leukämieform der Welt
• jährlich 20 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner bei den über 60 jährigen; Männer erkranken häufiger als Frauen
• leukämisch verlaufendes lymphozytisches Lymphom
• Ursache unklar
• histologisch und zellbiologisch liegt eine monoklonale Vermehrung von morphologisch reif erscheinenden, jedoch funktionell defekter, nicht-immunkompetenter Lymphozyten vor
• diese gehören zu 95% der B-Zell-Reihe an
• Krankheitsverlauf ist extrem variabel
• Überlebungszeit ab Diagnosezeitpunkt reicht von 2 bis 20 Jahren
• der Verlauf ist vom Stadium, in dem sich der Patient befindet, abhängig
• Stadieneinteilung erfolgt nach Rai(1975) oder Binet (1981)

Binet Stadium A Hämoglobin > 10g/dl Thrombozyten > 100.000/µl < 3 Lymphknotenregionen vergrößert Stadium B weder Statium A noch Statium C Stadium C Hämoglobin < 10g/dl und/oder Thrombozyten < 100.000/µl >3 Lymphknotenregionen vergrößert

Rai Stadium 0 Lymphozytose (> 15.000/µl) und Knochenmarkinfiltration (>40%) Stadium I Lymphozytose Lymphknotenvergrößerung Stadium II Lymphozytose Hepatomegalie und/oder Splenomegalie (mit oder ohne Lymphknotenvergrößerung) Stadium III Lymphozytose und Anämie (Hb < 11g/dl) (mit oder ohne Lymphknotenvergrößerung und/oder Organomegalie) Stadium IV Lymphozytose und Thrombopenie (<100.000/µl) (mit oder ohne Anämie, Lymphknotenvergrößerung oder Organomegalie)

• 60 – 65% der Patienten befinden sich im Stadium A nach Binet, die mittlere Lebenserwartung liegt dann bei 8 – 12 Jahren
• 30% befinden sich im Stadium B nach Binet mit einer mittleren Überlebungszeit von 5 – 6 Jahren
• weniger als 2 Jahre überleben die Patienten im Stadium C nach Binet, etwa 5 – 10%
• die Diagnose wird in 30 – 40% der Fälle anhand des Blutbildes gestellt; Nachweis von „Gumprechtschen Kernschatten“, das sind gequetschte Lymphozyten, die pathognomisch für die CLL sind
• aufgrund der Knochenmarkinfiltration sind die Patienten hochgradig infektgefährdet und gleichzeitig besteht ein Antikörpermangelsyndrom durch die Immuninkompetenz der Leukämiezellen

Diagnostik

• Blutbild
• eventuell Knochenmarkpunktion
• Röntgen Thorax
• Sonographie des Abdomens
• Laborchemie: LDH (Verlaufsparameter!), Immunelektrophorese (Immunfixation), beta-2-Mikroglobulin, direkter Coombs-Test

• Kriterien zur Diagnosestellung
  • Erhöhung der absoluten Lymphozytenzahl im Blut (> 10.000/µl)
  • Knochenmarkinfiltration > 30%

Therapie

• keine verbindliche Festlegung der Therapie wegen dem variablem Verlauf, dem oftmals hohen Lebensalter und damit assoziierten Begleiterscheinungen
• Stadium A nach Binet: keine Therapie; Gefahr der Resistenzbildung oder Zweitleukämien
• Stadium B nach Binet (wenn B-Symptomatik oder andere Risikofaktoren vorhanden sind): Chlorambucil allein oder in Kombination mit Prednison (Knospe-Protokoll)
• Prednison sinnvoll bei Autoimmunphänomenen
• Stadium C nach Binet: schlechteste Prognose und werden immer behandelt; bei uns mit Fludarabin (= Purinanaloga) und Cyclophosphamid (Schema: FC)
• Einsatz von R- CHOP bei versagen von FC
• Strahlentherapie nur lokale Maßnahme; evtl. bei schmerzhafter Splenomegalie oder Lymphknotenvergrößerung
• Splenektomie indiziert bei medikamentös nicht mehr beherrschbarer autoimmunhämolytischer Anämie oder bei schmerzhaften Milzinfarkten
• durch diese Substanzen können bis zu 80% der Patienten eine Remission erzielen; Rate der kompletten Remission im Vergleich zu Fludarabin geringer, gleichzeitig mehr Nebenwirkung
• neben allogenen Knochenmarktransplantationen bei jüngeren Patienten auch Versuche mit HD-Chemotherapie (mit Stammzelltransplantation); *endgültige Rolle bei CLL noch nicht definiert
• Sonderfälle: T-CLL, prolymphozytäre Leukämie
• T-CLL klinisch identisch wie B-CLL, sprechen aber schlechter auf Chemotherapie mit den üblichen Zytostatika an
• es müssen primär Purinanaloga eingesetzt werden
• prolymphozyten Leukämie ist eine großzellige Sonderform der CLL; klinisch durch hohe Zellzahl im peripheren Blute, massive Splenomegalie und durch nur geringe Lymphknotenvergrößerung charakterisiert
• meist nur ältere Patienten betroffen, therapeutisch kann eine anthrazyklinhaltige Chemotherapie sinnvoll sein, möglichst auch Gabe von Fludarabin

• Haarzellleukämie:
• klinisch steht eine frühzeitige Knochenmarkinfiltration und Splenomegalie im Vordergrund
• im peripheren Blutbild findet man eine Panzytopenie (Verminderung Blutzellen aller Systeme)
• Name abgeleitet von eigentümlichen Aussehen der Tumorzellen (haarige Zytoplasma-Ausziehungen)
• Therapie der Wahl Cladribin (Purinanaloga) das 2-Chlorodesoxyadenosin
• Splenektomie wird heute kaum mehr durchgeführt

Therapie-Protokolle

MCP-Protokoll Mitoxantron (d1 & d2) Chlorambucil (d1-d5) Prednison (d1-d5)	Knospe-Protokoll Chlorambucil (d1-d3) Prednison (d1-d3)
2-CDA-Protokoll Cladribin (d1-d5)	FC Fludarabin Cyclophosphamid
CHOP-Protokoll Vincristin (d1) Adriamycin (d1) Cyclophosphamid (d1-d5) Prednison (d1-d5)

Gastrointestinale Non-Hodgkin-Lymphome

• primäre gastrointestinale (GI) Lymphome entstehen in den lymhatischen Geweben des Magen-Darm-Traktes
• GI-Lymphome sind die größte Gruppe der extranodalen Lymphomen mit 30 – 40%
• hauptsächlich ist der Magen betroffen, etwa 75% der Fälle
• medianes Erkrankungsalter liegt bei 60 Jahren
• für die Entstehung wird eine dauerhafte Antigenstimulation (im Rahmen eines chron. Infektes z. B. Helicobacter pylori) verantwortlich gemacht
• von klinischer Bedeutung ist, dass sowohl niedrigmaligne als auch hochmaligne MALT-Lymphome gleichzeitg auftreten können
• Symptome sind meist uncharakteristisch und umfassen Oberbauchbeschwerden, Erbrechen, Blutung und Obstipation bis hin zum Ileus
• Diagnose wird in aller Regel durch Gastroskopie gestellt, wobei zum Ausschluss eines multiplen Befall Stufenbiopsien durchgeführt werden
• Staging entspricht der der nodalen Lymphome
• Endoskopie (Gastro & Kolo) und ein MRT des Abdomens
• überholt ist die explorative (diagnostische) Laparotomie oder Gastrektomie
• zur Therapie stehen Eradikation, Chemo- und Strahlentherapie zur Verfügung
• durch Chemo- und Strahlentherapie werden Heilungsraten von ca. 90% erreicht
• alleinige Chemotherapie wird nicht empfohlen, da häufig hoch- sowohl niedrigmaligne Lymphomanteile gleichzeitig vorkommen
• in der Regel werden die GI- Lymphome mit einer Kombination therapiert
  • lokale Maßnahmen (Bestrahlung)
  • systemische Maßnahmen (Chemotherapie)
• bei hochmalignen Lymphomen wird man mit dem CHOP-Protokoll durchgeführt und um den niedrigmalignen Anteil zu erfassen eine Bestrahlung („involved-field“, Dosis 40 Gy)
• die Strahlentherapie allein ist nur bei niedrigmalignen Lymphomen sinnvoll, es kann jedoch bei großen Tumormassen eine Chemotherapie vorgeschaltet werden
• im Anschluß an eine OP folgt immer eine Bestrahlung oder Chemotherapie

Für die Therapie der Darmlymphome gelten die gleichen Therapierichtlininen wie für die Magenlymphome.